549.副業過多

最終診斷 549.副業過多

（今天8000/8000，546，547已改，明天繼續8000，爭取把548和今天的549都改回來。

覺得更新太慢的可以養書，覺得我坑的也可以棄書，工作所致我也沒什么辦法，只能盡量擠時間更新，見諒）

（寫到白血病了，科普個中醫用砒霜治白血病被fda通過的例子。再強調一句，中醫不是完全無用，只是糟粕過多，需要大刀闊斧的改革才有可能站得起來，就和新中國一樣）

急性早幼粒細胞白血病（APL）的綜合診療指南于2009年公布后，多項研究再次提供了重要發現，尤其是三氧化二砷（ATO）在APL一線治療中的價值。

時隔十年，歐洲白血病網（ELN）專家組通過回顧近年來的APL領域新進展，并基于循證學及專家經驗的前提下發表了最新版的ELN急性早幼粒細胞白血病診療指南。

疑似APL患者的處理策略

為了避免APL患者的早期死亡，對于疑似APL的患者應給予立即住院及相關治療。APL的診斷需要在遺傳學層面上進行確診，但在APL確診前，一旦懷疑APL就應立即給予ATRA等其他治療措施來降低凝血功能紊亂的風險。

1.遺傳學診斷

遺傳學層面上進行APL快速確診尤為必要。遺傳學診斷方法包括常規核型分析、熒光原位雜交技術（FISH）、逆轉錄聚合酶鏈反應（RTPCR或RQPCR）等。其中，FISH和PML蛋白抗體的免疫熒光檢測是更為快速，且敏感性及特異常更佳的檢測手段。

在接受ATRA聯合化療的APL患者中，FLT3ITD基因突變的預后價值尚存在爭議。最近的研究數據表明，FLT3ITD基因突變不會對ATRA聯合ATO治療的APL患者產生不良預后影響。同樣的，WT1、NRAS、KRAS等基因突變的預后價值亦不明確，故不推薦對以上基因進行常規檢測。

2.凝血功能紊亂的支持治療

在過去十年中，APL凝血功能紊亂的支持治療策略并無明顯改變。需要指出的是，血小板計數（PLT）及凝血功能（包括PT、APTT、TT、FIB及FDP等指標）應每天進行檢測，必要情況下可更為頻繁。支持治療方面，主要包括FIB、冷沉淀、血小板及新鮮冰凍血漿等血制品的輸注。應保持FIB≥100150mg/dl、PLT≥（3050）×109/L、INR10×109/L的患者，即便APL尚未完全確診，應立即進行化療藥物進行細胞減滅治療。在化療為基礎的方案中，去甲柔紅霉素/柔紅霉素阿糖胞苷是臨床上應用最為頻繁的方案。在ATO為基礎的方案中，羥基脲24g/d、去甲柔紅霉素12mg/m2或GemtuzumabOzogamicin（GO單抗）69mg/m2是最為常用的。

（4）在分化綜合征方面，某些研究推薦預防性應用糖皮質激素，但其療效尚不明確。即便如此，對于WBC（510）×109/L且在ATRA治療后出現WBC升高的患者，本指南推薦應用預防性糖皮質激素。

新診斷APL患者的治療

1.支持治療

2009年后，新診斷APL患者的支持治療并無顯著改變。凝血功能紊亂、白細胞增多、ATRAATO治療中的并發癥、APL分化綜合征的預防等多方面的支持治療。

2.APL治療策略

（1）非高危APL患者（WBC≦10×109/L）

在兩項近期的Ⅲ期臨床研究（GIMEMA及NCRI）中，均比較了ATRA聯合ATO方案對比ATRA聯合化療方案在非高危APL患者中的療效及安全性的優劣。其結果表明：ATRA聯合ATO方案的療效及安全性明顯更佳，是非高危APL患者的推薦治療方案。

此外，一項長期、非隨機、單中心臨床研究的結果顯示：對于WBC≦10×109/L的APL患者而言，ATRA聯合ATO可使患者達到持久的緩解，這一結果與上述兩項Ⅲ期研究的結果相一致。

綜上結果，該指南推薦ATRA聯合ATO作為新診斷、非高危APL患者的首選標準治療方案。

（2）高危APL患者（WBC10×109/L）

目前，高危APL患者具有兩種治療方案，分別為：①ATRAATO其他降細胞性化療；②ATRA聯合化療。而現有的研究結果并未顯示此兩種治療方案的優劣性，盡管如此，將ATO應用于高危APL患者的治療中還沒有更高循證依據。因此，美國食品藥品監督管理局（FDA）及歐洲制藥監管局（EMA）目前仍限制ATO應用于非高危APL患者中。

1）ATRA含ATO的方案

①在僅有的一項隨機研究中，比較了ATRA聯合化療對比ATRA聯合ATO（另單次應用GO單抗6mg/m2）兩種方案對高危APL患者的療效優劣，結果顯示兩種方案的療效并無顯著差異。

②在其他研究中，MDAnderson癌癥中心及上海的醫療中心分別比較了ARTAATOGO單抗（9mg/m2，d1）方案，ATRA聯合化療、ARTAATO鞏固化療（3個療程）方案，ATRA聯合化療方案對APL患者的療效優劣，其結果顯示：對非高危APL患者而言，ATRAATO其他藥物方案具有療效優勢。然而，對于高危APL患者而言，ATRAATO其他藥物方案并無顯著優勢。

③在一項來自澳大利亞白血病及淋巴瘤工作組（ALLG）的研究中，比較了ARTA含ATO方案對比ATRA化療方案對APL患者療效的差異性。結果顯示：無論對于低危或高危APL患者，ATRA含ATO方案相比較于ATRA化療方案均顯示出療效優勢。正是基于該研究的結果，澳大利亞批準ATRA含ATO方案作為所有危險分層APL患者的標準治療方案。該方案的具體用法為：采用ATRAATO去甲柔紅霉素（612mg/m2，劑量根據年齡調整）作為誘導治療；2個療程的ATRAATO作為鞏固治療；2年ATRA低劑量ATO作為維持治療。

需要特別強調的是，由于單臂研究存在較大的異質性，因此該指南并不推薦將ATRAATO其他化療方案作為高危APL患者的標準治療方案。

2）ATRA化療的方案

①過去20年內，相關研究顯示：ATRA化療方案在治療高危APL患者時未見原發性耐藥的發生，完全緩解率（CR）為9095，長期生存率可達8590。目前，ATRA蒽環類藥物的方案可獲得最佳的誘導治療效果，其中ATRA柔紅霉素阿糖胞苷方案與ATRA去甲氧柔紅霉素方案的CR基本相同。

②鞏固治療方面，推薦至少接受≥2個療程的ATRA蒽環類藥物治療。PETHEMA/HOVON以及theInternationalConsortium的研究比較了ATRA去甲柔紅霉素方案對比ATRA柔紅霉素方案對高危APL患者的療效差異，結果顯示：該兩種鞏固治療方案在原發耐藥發生率、分子學及血液學復發率等方面基本相似。

③盡管中、高劑量阿糖胞苷在高危APL患者鞏固治療中的作用尚存疑問，但大部分研究均推薦對WBC10×109/L且60歲的APL患者，至少接受1個療程的中、高劑量阿糖胞苷治療。

3.ATO劑量、方案及不同劑型的應用

（1）相比較于ATRA聯合化療方案，ATRA聯合ATO方案在非高危APL患者中具有療效優勢，但不同研究中的ATO劑量并不一致。在ItalianGerman臨床研究中，ATO的用法為0.15mg/kg（共140劑量）；而在NCRI的研究中，ATO的用法為0.250.30mg/kg（共63劑量）。

（2）在ATO治療中，約70的非高危APL患者會出現白細胞增高，當白細胞明顯增高時（WBC10×109/L），可考慮應用羥基脲2g/d或去甲氧柔紅霉素12mg/m2，或者GO單抗69mg/m2進行治療。

（3）多項研究表明，對于新診斷或復發性APL患者，口服型砷劑衍生物可替代靜脈應用的ATO。

（4）近來，中國的APL合作組開展了兩項隨機研究，比較了靜脈應用ATO與口服復發黃黛片（四硫化四砷）在新診斷APL患者中的療效，結果顯示兩者并無顯著差異。

（5）香港的單中心研究顯示，口服ATO砷劑亦可使復發性APL患者獲得良好的長期生存。

4.中樞神經系統白血病的預防

（1）ATO治療時代，尚無確切數據證實是否應當進行中樞神經系統白血病（CNSL）的預防。目前認為，CNSL預防應限于診斷時WBC10×109/L、伴有中樞神經系統出血或復發風險增加的APL患者。

（2）強烈建議CNSL的預防應在APL患者達到完全緩解（CR）后方可進行，而不應該在誘導治療未達CR時進行。

5.誘導治療的療效評價標準

(1)由于ATRA化療或ATRAATO治療APL時基本無耐藥性發生，因此PML/RARA陽性的APL患者絕大部分可達到CR。

(2)在APL治療中，ATRA及ATO兩種誘導分化的藥物建議持續應用至達到CR，即骨髓中的原始細胞比例<5。研究顯示，ATRAATO或ATRA化療使APL達到完全緩解的時間為4～5周，少部分患者可能需要8～10周。

6.鞏固治療完成后的療效評價、病情監測

（1）鞏固治療完成后，分子學檢測的結果對于判斷APL復發具有至關重要的價值，達到分子學CR且MRD陰性是APL鞏固治療的理想目標。

（2）若鞏固治療完成后MRD陽性，則建議在2周內再次復查以確定；對于由MRD陰性轉為陽性的患者，亦是如此處理。

（3）MRD監測對于早期判斷復發、改善APL患者生存期具有關鍵價值，但由于非高危APL患者（WBC≤10×109/L）的復發率較低而長期MRD監測的花費昂貴，因此本指南不推薦對非高危APL進行規律的MRD監測（這與ELN的MRD協會的建議相反）；而高危APL應進行規律的MRD監測。

（4）實時熒光定量PCR（RQPCR）是APL患者分子學監測的標準手段，相較于RTPCR而言，對于疾病緩解的情況具有更佳的評估效應。

（5）在MRD監測方面，由于RTPCR是一項敏感性較低的MRD檢測手段，因此若連續2次（至少間隔4周）RTPCR的MRD檢測結果均為陽性，則可以明確為真正的MRD陽性。反之，由于RQPCR的敏感性更高，若RQPCR檢測到PML/RARA轉錄水平較低時，則不能確定為真正的MRD陽性。對于此類患者，若連續2次檢測到PML/RARA轉錄水平處于上升中，則可明確為真正的MRD陽性。

（6）對于達到MRD陰性的APL患者而言，建議第1年每月復查血常規，第2～3年每3～4個月復查血常規。

7.鞏固治療后管理策略

（1）鞏固治療結束后，對于分子學復發或分子學水平疾病持續存在的APL患者，則需要立即進行治療，最佳的治療手段為造血干細胞移植（HSCT）。此外，可采用ATRAATO及ATRA化療兩種方案相互切換，從而誘導APL患者再次達到緩解；也可應用GO單抗進行治療，但只能作為造血干細胞移植治療前的橋接治療。

（2）對于非高危APL患者而言，維持治療的價值尚不十分明確。相關研究表明，此類患者即便不進行維持治療，其療效亦無明顯劣勢。而對于ATRA化療方案治療的高危APL患者而言，則推薦接受維持治療。日本的一項研究顯示，此類患者接受維持治療可產生RFS獲益。