491.發散性思維

最終診斷 491.發散性思維

（繼續說移植，這次聚焦一下行業標準，國內當初標準不明，源頭成謎一直被人詬病，甚至到了集體抵制的程度）

（明天白天改文，臨近年關，醫院和家里的事兒也越來越多，大家見諒）

國內85年開始實行不可描述臟器來源，用以應對數量日益zezegtttt的器官移sahujg手術。但器官數量缺口并非字面意義上說的那樣，只是數量稀少。

其實里面有許多復雜因素存在，腦死亡不被接受，器官運輸困難，器官移植手術成功率低下，圍手術期管理缺乏標準。一系列因素綜合在一起，再算上國人龐大的人口，自然就出現了供不應求的局面。

85年的辦法確實有不妥的地方，不想著腳踏實地慢慢提升實力，卻想靠這種辦法來提升手術量。最后導致了90年代移植手術的止步不前，甚至有了一絲衰敗倒退的跡象。

進入新世紀后，雖然技術提升了，但這點卻成了醫療領域的黑幕。

棒子國有美容旅游，國內就有移植旅游。

國外雖然一直批評我們的做法，覺得不人道，但真正到了抵制程度淡定還是要屬《柳葉刀》2011年發表的文章，希望國際社會應該聯合抵制中國將死刑犯作為器官移植供體的行為，呼吁對中國要做到三個“不”：“不接受、不發表、不合作”。

“不接受”：國際學術會議拒絕接受來自中國的相關論文；

“不發表”：同行評審期刊拒絕發表來自中國的相關論文；

“不合作”：國際醫學界應該拒絕與中國合作進行這類器官移植的研究。

1前言

據統計中國每年超過30萬人死于肝細胞肝癌（以下簡稱肝癌），占全球肝癌死亡人數的一半左右。而肝移植是被全世界認可的治療終末期肝病最有效的手段之一。我國自20世紀90年代掀起第二次肝移植熱潮以來，肝移植事業發展迅猛，呈專業化和規模化發展態勢，在移植數量和質量方面已接近或達到西方發達國家水平。根據中國肝移植注冊中心數據，近5年來，中國大陸肝癌肝移植例數占肝移植總例數的36.8。為指導全國肝移植工作更規范、有效、安全地開展，中國醫師協會器官移植醫師分會和中華醫學會器官移植學分會等行業學會組織專家于2014年制定《肝癌肝移植臨床實踐指南》，重點闡述肝移植受者選擇標準、術前降期治療、抗病毒治療、免疫抑制劑應用和術后復發防治五部分內容。近年來，肝癌肝移植領域出現了一些新進展，為適應我國肝癌肝移植面臨的發展新形勢，現對指南進行更新。本指南采用的循證醫學證據分級主要參考2001牛津證據分級（詳見表1），推薦意見強度主要參考GRADE系統推薦分級等

2肝癌肝移植受者選擇標準

在全球范圍內，供肝短缺問題仍然嚴重。在我國，近年來隨著公民逝世后器官捐獻的不斷發展，供肝短缺問題略有緩解，但供肝數量仍遠不能滿足患者需求。1996年，意大利Mazzaferro等［3］率先提出選擇合并肝硬化的小肝癌患者進行肝移植，建立了米蘭標準。該標準要求單一癌灶直徑不大于5cm或多發癌灶數目不多于3個，且最大直徑不大于3cm；此外腫瘤無肝內大血管侵犯及遠處轉移。符合米蘭標準的肝癌肝移植受者獲得了長期存活［36］。但米蘭標準對肝癌大小和數目的限制過于嚴格，如果根據米蘭標準，很多肝癌患者將失去肝移植機會。基于此，國際上出現了一些新的肝癌肝移植受者選擇標準，如加州大學舊金山分校（UniversityofCalifornia，SanFrancisco，UCSF）標準、UptoSeven標準等。這些新標準經臨床驗證，不僅擴大了受者人群，并取得與米蘭標準相似的移植生存率［78］。但上述標準都忽略了腫瘤的生物學特性。2008年，中國提出的杭州標準首次引入腫瘤生物學特性和病理學特征作為肝癌肝移植受者選擇標準，這是對以往標準局限于腫瘤形態學的突破。多項臨床研究證實，符合杭州標準的肝癌受者均獲得滿意的術后生存率［915］。根據全國多中心臨床研究結果，杭州標準又可細分為兩類：A類為腫瘤直徑≤8cm或腫瘤直徑8cm，但甲胎蛋白（alphafetalprotein，AFP）≤100ng/mL；B類為腫瘤直徑8cm，但AFP為100400ng/mL；符合杭州標準A類的受者預后更好［16］。對于肝癌切除術后復發者，如符合肝癌肝移植準入標準，可行補救性肝移植［1719］。對于肝癌肝移植術后移植物失功者，可謹慎選擇再次肝移植

3肝癌肝移植術前降期治療

肝癌肝移植術前降期治療目的是減輕腫瘤負荷，降低分期，使超出肝癌肝移植受者選擇標準的患者能夠獲得肝移植機會。降期治療主要適用于不符合現有肝癌肝移植標準，且無門靜脈主干或下腔靜脈等大血管侵犯、無遠處轉移的肝癌患者［1922］。

有效的降期治療方法主要包括肝動脈栓塞化療（transcatheterhepaticarterialchemoembolization，TACE）［19，21，23］、釔90微球肝動脈放射栓塞（transarterialradioembolization，TARE）［2324］和局部消融治療等。TARE的降期效果令人滿意，而在減少住院時間及并發癥方面相比TACE更具優勢［20，2324］。局部消融治療包括射頻消融、微波消融、冷凍消融和經皮無水乙醇注射等方法。目前認為，聯合運用多種治療方法可以達到更好的降期療效。

降期治療的療效一般采用對比增強CT和MRI，并結合AFP等腫瘤標志物進行綜合評估，評價指標包括腫瘤大小、數目、AFP水平變化等［2531］。對部分超出肝癌肝移植標準的患者，若經降期治療后達到相關移植標準再接受肝移植，可達到與符合標準受者相似的無瘤生存率與總體生存率［3233］。歐洲肝病研究學會等提出的肝移植及肝癌臨床指南中均建議對于預估等待期長于6個月的肝癌患者應在等待期及時接受抗腫瘤的降期或橋接治療［3435］。

4肝癌肝移植受者抗病毒治療

中國肝癌肝移植受者90以上與乙型肝炎病毒（hepatitisBvi乳s，HBV）感染相關。肝移植前HBV載量高以及肝移植后乙型肝炎（以下簡稱乙肝）復發的受者，肝癌復發的風險增加，因此對乙肝肝移植受者盡早行抗病毒治療，盡快降低HBV水平，有助于降低移植術后乙肝復發率，提高受者長期生存率［3638］。HBV載量高的等待肝移植患者應采用恩替卡韋、替諾福韋等強效、高耐藥屏障核苷（酸）類似物（nucleoside/nucleotideanalogues，NAs）。移植術中無肝期應給予乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitisBimmunoglobulin，HBIG）。移植后的主要抗病毒治療方案為NAs聯合低劑量HBIG，其中恩替卡韋/替諾福韋聯合低劑量HBIG是預防移植術后乙肝復發的一線方案，預防乙肝復發效果可靠［3944］。香港大學的一項研究發現，對于接受恩替卡韋單藥治療的無拉米夫定耐藥慢性乙肝肝移植受者，移植后8年HBsAg陰性率為92，HBVDNA陰性率為100［45］。該方案在不降低療效的同時更加經濟、便利，可作為NAs聯合低劑量HBIG方案的有效補充。近年來，研究表明應用無糖皮質激素免疫抑制方案可降低移植術后乙肝復發率［46］。此外也有移植術后接種乙肝疫苗預防乙肝復發的報道，其臨床應用尚有爭議［4749］。

中國丙型肝炎病毒（hepatitisCvi乳s，HCV）感染患者呈增多趨勢，傳統的干擾素聯合利巴韋林治療的應答率較低且耐受性較差。隨著直接抗病毒藥物（directac挺antivirals，DAAs）的上市，HCV的治療取得了重大突破。相比干擾素，DAAs持續病毒學應答（sustainedvirologicresponse，SVR）率高，耐受性好，使得治愈HCV感染成為現實［5053］。對于HCVRNA升高的肝硬化代償期肝癌患者，移植前抗病毒治療是預防肝移植后HCV復發的最好方法［5456］。若情況允許，所有肝癌肝移植受者在移植后出現HCV復發均應盡早采用DAAs治療，以期獲得SVR，阻止肝硬化進展并降低肝癌復發率，治療時機建議在肝移植術后36個月［5660］。

5肝癌肝移植受者免疫抑制劑應用

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鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurininhibitor，CNI）的應用是肝移植后肝癌復發的獨立危險因素。對于肝癌肝移植受者，腫瘤的復發風險與其侵襲性及機體的免疫功能有關，受者處于強免疫抑制狀態時其免疫監視系統受到破壞，促進腫瘤復發、轉移，而免疫抑制劑量不足則容易誘發排斥反應。如何維持這一平衡，目前尚無統一的臨床方案和監測手段。肝癌肝移植受者目前尚不建議免疫抑制劑的全線撤除，但主張個體化的低劑量免疫抑制方案［61］。目前臨床上主要的免疫抑制方案為：①他克莫司或環孢素嗎替麥考酚酯糖皮質激素;②白介素2受體阻滯劑西羅莫司嗎替麥考酚酯糖皮質激素;③白介素2受體阻滯劑嗎替麥考酚酯他克莫司/西羅莫司。近年來臨床上有糖皮質激素早期撤除、無糖皮質激素及使用具有腫瘤抑制作用的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）抑制劑（西羅莫司為代表）的成功應用方案［6268］。對于糖皮質激素早期撤除或無糖皮質激素方案，建議白介素2受體阻滯劑免疫誘導治療，并延遲使用CNI和減少其劑量。有研究發現使用mTOR抑制劑的肝癌肝移植受者術后肝癌復發率顯著低于使用CNI的受者，其中使用依維莫司的肝癌肝移植受者術后肝癌復發率更低［69］。一般可在術后46周轉換為以西羅莫司為基礎的免疫抑制方案，并聯合嗎替麥考酚酯或低劑量CNI。對肝移植后肝癌復發的受者，建議以西羅莫司為基礎的免疫抑制方案［7072］。

6肝癌肝移植術后復發的防治

肝癌肝移植術后5年腫瘤復發率達20.057.8［8，16，28，70］，晚期肝癌肝移植占比不同是造成不同研究間肝癌復發率差異顯著的最主要原因，因此合理把控肝癌肝移植指征是降低術后復發率的關鍵。即使執行最為嚴格的米蘭標準，肝癌肝移植術后5年腫瘤復發率也有4.3［8］，而隨著肝癌肝移植指征的擴大（這也是全球肝癌肝移植的趨勢），術后腫瘤復發率的增加不可避免［71］。肝癌肝移植術后復發的常見部位依次為肺（37.255.7）、移植肝（37.847.9）、腹腔（27.337.7）和骨（22.325.5）［7374］。肝癌復發后受者中位生存期僅10.612.2個月［7374］，因此復發轉移的防治十分重要，肝癌的形態學特征（大小、數目等）、大血管和微血管侵犯、組織學分級以及生物學特性等應作為個體化防治方案的重要參考。

肝癌肝移植術后腫瘤復發的預防策略主要包括免疫抑制方案的調整和輔助治療，免疫抑制方案的調整見本指南第5部分。目前用于預防肝癌肝移植術后復發的輔助治療包括碘131美妥昔單抗放射免疫治療、索拉非尼以及系統性化療（如奧沙利鉑亞葉酸鈣氟脲嘧啶）等，這些輔助治療均可為部分受者尤其是超出米蘭標準者提供一定的生存獲益［7579］。但相關研究數量有限且證據級別較低。也有研究認為，對肝移植術后肝癌高復發風險者預防性應用索拉非尼不能延長生存期［80］。

肝癌復發的早期診斷有利于治療方案的選擇以及治療效果的提高。對于可切除的復發病灶，手術切除是首選治療方案，術后3年生存率可以達到60［7374］。當復發病灶難以手術切除時，應個體化選擇局部消融、TACE、索拉非尼等分子靶向藥物或綜合上述治療方案，以延長受者生存期［7374，8183］。對于晚期患者，可考慮減少或停止免疫抑制劑的使用。