766.端倪

我真不是醫二代 766.端倪

由于人瘤病毒（HPV）是一種傳染性病原體，有人在宿主對持續的HPV感染的炎癥反應程度有助于腫瘤轉化、癌癥治療反應和病人的預后方面重新產生了興趣。雖然炎癥在初始階段具有抗腫瘤作用，但激活先天免疫系統和招募原始免疫細胞（如中性粒細胞），會促進腫瘤的發生和癌癥的發展。此外，炎癥級聯反應導致的毛細血管滲漏可能增加腫瘤促血管生成和增加其轉移的潛力。中性粒細胞與淋巴細胞比率（NLR）是系統性炎癥的一個簡單的生物標志物，也已經被證明可以作為幾種實體腫瘤的預后標志物，包括前列腺腫瘤、腎臟腫瘤、胃癌、腦腫瘤和下咽癌。該研究評估了當代口咽癌患者在開始治療前的NLR值對預后的影響。

研究方法

在2002年至2013年期間，所有年齡在18歲以上完成治療性放療的口咽鱗狀細胞癌的患者都被納入本研究，并在放療前2周內進行了血細胞計數。所有患者都接受了根治性的放射劑量。診斷時有遠處轉移性疾病（M1）的患者，在開始放療的前2周內沒有進行血液計數的患者或有影響淋巴細胞和/或中性粒細胞計數等血液學疾病的患者均被排除。記錄了患者、腫瘤和治療特點、臨床結果以及放療前中性粒細胞和淋巴細胞總數（TNC和TLC）。盡可能的收集患者的HPV狀態，如果p16免疫組化或HPV原位雜交呈陽性，則視為陽性。對NLR進行事后分析，并根據發現的中位數（四舍五入到最接近的整數）進行二分法收集。

從完成放療的日期到死亡日期的總生存率（OS）是用KaplanMeier進行計算的。從放療結束時到第一次局部失敗后對未發生局部治療失敗的患者進行分析。遠處轉移的自由度是從放療完成時到第一次發生遠處疾病時計算的。復發率的計算是從放療完成時到任何首次復發時。在最后一次隨訪時剔除沒有發生任何事件的患者。使用KaplanMeier方法估計NLR對生存率和疾病控制率的影響，并使用logrank檢驗進行比較。用單變量和多變量分析評估了OS和無復發的潛在預后因素，并采用線性和Cox比例危險回歸模型進行分析。在單變量分析中P值≤0.1的變量被納入到多變量分析中并且雙尾P值<0.05才具有統計學意義。

從2002年到2013年，共有1124名局部口咽癌患者接受了放療。其中276名患者被排除在本分析之外：273名患者在開始放療的2周內沒有進行血細胞計數，2名患者患有慢性淋巴細胞白血病，1名患者的中性粒細胞計數偏高假陽性。因此，總共有848名患者符合入組條件。表1總結了患者特點、疾病特點和治療特點。隊列的中位年齡為57歲（范圍：2987歲）。大多數（87）是男性，大約一半的隊列成員從未吸煙或以前吸煙，但有<10包年的歷史。舌根和扁桃體是最主要的發病部位，占隊列主要部位的98。63名（71）患者為HPV/p16陽性鱗狀細胞癌。提供的放射劑量中位數是70Gy，分33次。幾乎一半的患者接受了誘導化療，88的患者接受同步化療。

治療前NLR的中位數是2.52。隨訪時間的中位數為59個月。在最后一次隨訪中，183名（22）患者死亡。141名（17）患者出現了疾病復發。

NLR<3的患者5年的OS為85，而NLR≥3的患者為74。NLR<3患者的復發率、局部治療失敗率和遠處轉移的自由度更高（5年復發率86vs77；5年局部治療失敗率92vs85；5年遠處轉移率91vs86）。為了驗證我們的結果沒有受到異常值的影響，我們只對NLR在595的患者重新分析了數據。整體隊列分析中顯示NLR<3患者的預后具有顯著改善。

共有674名患者的HPV狀態是可納入研究的603名HPV陽性，71名HPV陰性。當根據HPV狀態分層時NLR<3患者的OS仍明顯優于NLR≥3的患者（HPV陽性：5年OS85vs78，HPV陰性：5年OS88vs61。）

NLR對復發率也有類似的影響（HPV陽性：5年86對80；HPV陰性：5年84vs69）。在邏輯回歸分析中，NLR與腫瘤細胞處于T期和N期之間存在關聯，但與HPV狀態和吸煙狀態沒有明顯關聯。后三張圖顯示了T期聯合NLR對OS的影響。

在230名化療前NLR值較高的患者中，如果一線化療后NLR降至<3.0，則OS明顯更好（中位數32.2vs13.0個月）。在228名化療前NLR較低的患者中，如果一線化療后NLR增加到≥3.0，則OS明顯較差（中位數20.1個月vs33.7個月）。

在多變量分析中，NLR仍然是OS和無復發的獨立預后因素，NLR≥3的風險比分別為1.64和1.62。除NLR外，患者的吸煙狀況、年齡和T期也與OS結果有關。放射劑量（更高的劑量）和NLR<3可改善患者的復發率。NLR被作為一個連續變量進行分析用來確定NLR作為一個整體的連續炎癥程度的影響是否呈相對線性。在單變量分析中，較低的NLR與更好的復發自由度和局部區域失敗率相關。然而，NLR作為一個連續變量與OS和有無遠處轉移沒有明顯的相關性。

1.該研究結果表明NLR對臨床結果的影響與HPV狀態無關。

2.一項大型meta分析報告了100項研究，涉及4萬名患者，結果表明，無論癌癥分期如何或其亞部位在哪，實體瘤患者的NLR較高（>4），其OS和疾病預后都較差。最近，在一項比我們更小的研究中報告了104名HPV相關口咽癌患者的隊列，結果顯示，NLR高的患者5年無病生存率更低。在HPV陰性疾病患者中，在完成放療后3個月，NLR升高與生存率降低有關。

3.雖然炎癥已被確定為癌癥的標志之一，但對炎癥和腫瘤微環境之間的復雜關系，即促進血管生成和惡性轉化以及隨后的癌癥進展，仍然了解不多。

4.持續的HPV感染會釋放促炎因子，導致慢性炎癥，隨后發生癌變。然而，HPV陽性和HPV陰性腫瘤之間的炎癥性腫瘤微環境似乎有所不同，因為與HPV陰性腫瘤患者相比，HPV陽性口咽癌患者的療效相對較好。壞死是促進炎癥的，可以招募免疫細胞到該區域，目的是清除壞死的碎片。雖然炎癥浸潤的目的是清除碎片和促進愈合，但壞死細胞釋放的白細胞介素1a用于細胞增殖，可以在無意中加速腫瘤的轉化和進展。

局限性

1.本隊列中HPV陰性的口咽癌患者只有71人（8.4），因此限制了NLR對疾病特異性結果的統計可信度和進一步的分析：

2.評估客觀反應或病理診斷是在每個研究機構中獨立進行的，因此，結果不是統一處理分析的。

3.未區分病理類型并進行亞組分析。

在該大樣本量口咽癌患者研究隊列中，強調了放療前的NLR可以作為口咽癌患者的一個獨立預后因素（與HPV狀態無關）。NLR較低的患者在生存期和疾病控制方面有更好的臨床獲益。同時可以將NLR作為一個具有潛在研究價值的生物標志物進行前瞻性探索，以進一步對口咽癌患者治療前的風險進行分層，從而實現治療的降級/升級。

根據“經濟參考網”消息，上海市浦東新區人民法院日前對中國科學院上海藥物研究所學術所長耿美玉研究員訴首都醫科大學校長饒毅教授名譽權糾紛一案作出一審判決，駁回原告耿美玉的訴訟請求。

耿美玉的訴訟請求包括：被告饒毅在個人微信朋友圈、《中國科學報》《科技日報》及《文匯報》顯著位置發布道歉聲明，每日發布一次，時間持續十五日，向原告賠禮道歉，消除影響，恢復名譽。

2019年9月6日，英文學術期刊《細胞研究》（CellResearch）上發表了耿美玉等26人署名文章《甘露特納（GV971）重塑腸道菌群，抑制腸道細菌氨基酸型神經炎癥，從而抑制阿爾茨海默病進展》（中文譯題）。

在這篇文章中，耿美玉提出，GV971在中國進行的3期臨床試驗中已證明是可持續、穩健改善患者認知功能的藥物，可抑制腸道菌群失調和相關的苯丙氨酸/異亮氨酸積聚，控制神經炎癥并改善認知障礙。

2019年11月28日，饒毅針對這篇研究文章，在相關微信群中實名舉報耿美玉造假：“今年中國科學院上海藥物研究所的耿美玉研究員作為通訊作者的文章，號稱其發明的藥物GV971能夠通過從腸道菌群治療小鼠的阿爾茲海默癥。這篇文章，不造假是不可能的。現實名舉報，請貴委（國家自然科學基金委員會）做些好事，為中國科學界洗刷恥辱。”

對此，耿美玉認為，饒毅在客觀上已造成她的名譽受損，社會評價降低，已構成對她名譽權的侵犯。

2020年7月7日，饒毅教授在《細胞研究》刊登題為《應該更正一位作者忽略引用以前文獻》（中文譯題）的文章，指出：GV971的所有靶標和作用都幫助治療阿爾茨海默癥，而一個藥物有如此多的靶標共同治療一個疾病在生物醫藥界是極為罕見的。耿美玉等2019年論文非常蹊蹺，居然對自己以前發表的12篇與GV971相關的論文完全不引用……實屬學界奇觀。

7月13日，耿美玉等在《細跑研究》（CellResearch）發表簡訊予以回應，稱其文章的研究主要著眼于腸道菌群和相關神經性炎癥，是一種GV971治療AD的全新機制，此前的12篇文章與涉案論文的相關性實在很小，都不足以被引用。

此外，饒毅還在“饒議科學”公號發表文章質疑GV971，相關言論包括“所謂治療老年癡呆癥的GV971被很多人認為是假藥”、“如果沒有嚴格的調查，就不能排除GV971成為中國二十一世紀最大造假案的可能性”。

2021年1月21日，科技部發布《有關論文涉嫌造假調查處理情況的通報》，對耿美玉5篇論文的調查結論和處理意見是：未發現有造假，但發現論文存在少量圖片誤用，經聯合工作機制審議，決定對其進行批評教育和科研誠信提醒談話。

法院審理認為，雙方爭議的主要焦點有二：一是被告在微信群中針對原告論文發布言論性質上是侵害他人名譽權的行為還是屬于學術批評行為；二是被告的上述行為是否造成原告名譽的損害。

就爭議焦點一，法院認為，對于阿爾茨海默癥治療的研究是一個不斷進展的過程，需要醫學界作出共同的努力，因此，從醫學發展的角度應當允許正當的學術爭議和批評，法律不應當加以限制和干涉。由此，被告作為行業專家有權對原告研究成果作出評價。

法院認為，饒毅的行為并未超出學術評論的合理界限，學者根據自己掌握的知識和經驗對另一位學者的研究成果作出評論，即便有不當言辭，也非是對原告名譽的惡意侵犯。而從原、被告之后在專業刊物上進行的相互回應的事實看，這種觀點的交鋒應屬于學術討論范疇，饒毅也不存在損害原告名譽的主觀故意。

此外，從促進學術爭鳴以及凈化學術風氣角度而言，司法應為學術批評設定較為寬松的環境，學術上的爭議可通過當事人之間的辯論、公布原始數據、進行重復試驗等方式予以澄清，鼓勵真理越辯越明。

關于爭議焦點二，法院難以認定被告行為對原告名譽造成了損害，而從原、被告雙方事后隨即在相關學術期刊和載體上發表學術爭議看，已表明雙方關于是否造假的爭議，實質上是醫學研究上的學術爭議，而非原告論文是否存在研究手段故意造假的爭議。因此難以支持原告名譽侵權的訴求。

但法院也指出，被告行為雖未造成侵權后果，但確實存在言辭過激、方式方法不當等問題，應給予批評。

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